冻干小课堂|冻干速溶制剂

口腔崩解片是一种特殊的片剂，不用水或用极少量水就能使其在口腔内迅速施解，分散或溶解于唾液中，患者仅需几个吞咽动作即可完成服药过程，因而具有很多优点，如服用方便等。制备口腔崩解片的方法很多，大致可以分为:冷冻干燥法、模制法、压制法其中冷冻干燥法是最早用于制备口腔崩解片的方法，采用冷冻干燥法制备的口腔解片又称为冻干速溶片。

真空冷冻干燥法制备口腔崩解片的原理是将药物制成混悬液后迅速冷冻成固体，再于真空条件下，从冻结状态不经液态而直接升华除去水分。所得产物结构疏松，内富细小孔隙，水分快速渗透至片芯，崩解过程在几秒内完成，迅速分散溶解，服用时可不需用水。

冷冻干燥技术制备速溶制剂一般对主药的要求如下：

1.一般适于剂量小于 400mg的不溶性药物或剂量小于60mg的水溶性药物。该法不适用于大剂量的水溶性药物，如果药物的水溶性过大，在冷冻时不易冻实,导致于燥时可能发生熔化，可能造成支持骨架塌陷，影响产品质量和收率。水不溶性药物剂量可比水溶性药物大得多，但也是越小越好。因为药物剂量越小，基质所占比例越大，孔隙率越高，片剂吸水越快，溶解也越快。

2.主药在水性介质中应具有一定的化学稳定性，保证在干燥前不分解或不引起结构变化。

3、要求粒度小。粒度较大的主药易导致混悬液出现沉积现象，使分装困难，影响制品的均匀度和不能保证剂量准确。

另外主药应无味，以减少矫味剂等的用量。对于剂量大、味极苦、熔点高的药物不适于制成这种剂型。但实际生产中可采取一些辅助工艺术改善，如对于有臭味的药物进行粉末包衣、采用微粉化减小主药粒径或采用助悬等手段增加混悬液的稳定性。

冻干速溶片具有快速溶解（通常数秒内）、无需用水送服、保留药物稳定性和提高生物利用度的特点，尤其适合急救、儿科及吞咽困难患者使用。

1、服用方便，患者顺应性高

冻干速溶片在口腔中能在5-15s内迅速济解，不需要水辅助吞咽，尤适用于取水不变的患者，如幼儿、老人观某些精神病患者，而目对卧床患者不改变体位也能方便服用。研究表明:冻干速溶片能迅速崩解，故在食道中无滞留现象而普通片剂或胶囊剂在食道运行较慢且个体差异较大。该剂型还可舌下给药。也为野外工作者和沙漠地区人们的医疗提供方便。

2、吸收快、生物利用度高

冻干速溶片将药物以微粒的形式分散在骨架中，口腔内迅速崩解分散，部分药物可避过首过效应或口腔黏膜充分吸收，并且较普通片的起效更快，生物利用度更高。

3、对胃黏膜层的保护作用

研究表明，冻干速溶片在胃内较普通片和液体制剂长，在胃黏膜的分布也较咀嚼片均匀。可能由于冻干速溶片在口腔中溶解吞咽后均匀经过胃部，因为液体量小，药物粒子较细，可以在胃部均匀分布，或吸附或嵌入胃黏膜。利用这一性质可用于胃黏膜层的保护。

尽管冷冻干燥法工艺较成熟，产品临床效果理想，但在生产时需大型冷冻干课设备，生产周期较长，成本较高。此外，所得药片的崩解时间和脆碎度受骨架材料的种类、浓度和冷冻条件的影响较大，并且普通包装不能满足其要求。

常用辅料

1、骨架材料

一般为一些高分子聚合物，如明胶、阿拉伯胶、羟甲基纤维素、果胶、糊精和各种藻酸盐等，这些构成药物的支持骨架。其中明胶较常用，其作用是形成玻璃状无定形结构，使骨架具有一定得强度和弹性。

2、多糖

山梨醇、甘露醇、乳糖、环糊精、右旋糖酐等，其作用为不确保骨架稳定，使其具有一定的硬度和美观性，并提高骨架的溶解速度。最常选用甘露醇，因为甘醇溶解时吸热，使口腔清凉有舒适感，可兼作凉卖剂。

3、絮凝剂

包括黄原胶和阿拉伯胶等在内的各种树胶，有助于药物颗粒均写地分布于载体溶液中。如果以明胶为基质，可选黄单孢菌胶作为助悬剂，因为它在0.001%-1%浓度范围内可作为絮凝剂与明胶发生交联，使混悬剂保持稳定。

4、其他

润湿剂(如乙醇)、着色剂(如氧化铁类染料，每片含量0.08~3mg)、芳香剂及防腐剂等。

还可加入渗透促进剂、pH调节剂，可增加药物在口腔、咽喉的透黏膜吸收。

以 Zydis 为例，介绍冻干速溶片的生产工艺流程。制备工艺为:将药物在水中溶解或混悬，然后将该溶液按一定剂量加入预先制成的水泡眼包装的水泡里，然后冻结，用冷冻干燥法除去水分，从而留下很多网状气孔，这种多孔结构使其口腔中唾液很快渗入其中，Zydis 很快溶解。适于化学性质稳定、溶解度较小且具有较小粒径的药物。水溶性药物可能形成易溶的膜或由于形成低共融混合物导致在冻干过程中不能充分冷冻或融解，产品质量较低。

冻干速溶片的主药既可在骨架形成之前也可在骨架形成之后加入，即将基质与其他辅料混合成混悬液后加人主药，混匀后分装冷冻。将基质与其他辅料混合成混悬液后先冷冻，在0℃以下加入主药后混匀。一般须先将主药溶于非水性的有机溶剂中、然后混匀后挥去有机溶剂，可使主药均匀分散在骨架中。骨架形成后加入的方法适于对水敏感、有配伍变化或进行了粉粒包衣的药物。

冷冻干燥是冻干速溶片生产的核心环节，通过低温升华去除水分，形成多孔结构以实现速溶特性。其流程分为三个阶段：

预冻阶段：

药液在-40℃以下快速冻结，形成均匀冰晶网络。梯度降温（如先-5℃保持1h，再以1℃/min降至-40℃）可避免冰晶粗大，影响崩解速度。

一次干燥（升华）：

真空度降至0.1mBar以下，缓慢升温至-20℃~0℃，冰晶直接升华为水蒸气。此阶段需严格控制隔板温度，避免超过共晶点（Tg’），否则会导致结构塌陷。

二次干燥（解析）：

升温至20-30℃，移除结合水，使残留水分≤2%。通过在线监测（如露点仪）确保产品稳定性。

关键控制：共晶点测定（差示扫描量热法）、真空泄漏检测。冻干后的片剂孔隙率高达80%-90%，遇唾液5-30秒内即可崩解。